Por: Ariana Boswell | 11 de octubre del 2024
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno musculoesquelético raro ligado al cromosoma X y causado por mutaciones en el gen DMD, que codifica la proteína distrofina. Aunque esta enfermedad suele heredarse de madres que son portadoras somáticas de un gen DMD mutado; las variantes de novo son responsables de aproximadamente un tercio de los casos.
La evaluación de mutaciones en la línea germinal no es parte del estándar actual de cuidado en el asesoramiento genético prenatal, aunque la literatura sugiere que la DMD es más propensa al mosaicismo de línea germinal que otras enfermedades genéticas. Por lo tanto, es esencial no sólo evaluar la incidencia de mosaicismo de línea germinal en madres de niños con Duchenne, sino también mejorar nuestra comprensión del riesgo de recurrencia en estas familias.
Mosaicismo de la línea germinal y riesgo de reincidencia
Un reciente análisis sistemático realizado por Verebi y sus colegas en el Journal of Genetic Counseling trató de determinar la incidencia promedio y el riesgo de reincidencia asociado al mosaicismo de la línea germinal en las familias afectadas por DMD y distrofia muscular de Becker (DMB).
De acuerdo con los autores, “los riesgos de reincidencia de variantes causantes de novo son teóricamente bajos en hermanos, pero los conocimientos existentes indican evidencia de mosaicismo de línea germinal en DMD y DMB”. Por lo tanto, llevaron a cabo una revisión de 37 publicaciones y realizaron un estudio de cohorte retrospectivo por cuenta propia para establecer estos valores de referencia.
Lea más información sobre la etiología de la DMD
La revisión de los autores de 17 estudios de casos y 20 estudios originales encontró que la incidencia general promedio de mosaicismo de línea germinal fue de 3.6%, mientras que la incidencia promedio de mosaicismo de línea germinal entre familias con eventos de novo fue de 8.3%. Los autores también identificaron todos los tipos de variantes patogénicas conocidas por causar DMD y DMB en madres con mosaicismo de línea germinal, incluyendo duplicaciones, deleciones y mutaciones puntuales.
Verebi y sus colegas calcularon que el riesgo promedio de reincidencia en madres de pacientes con DMD o DMB debido a variantes patogénicas de novo era de 5.8% para fetos masculinos. Para los fetos varones con un haplotipo de riesgo, el riesgo promedio de reincidencia fue del 11.5%.
“Como práctica clínica y a la luz de esta revisión, recomendamos que a las madres que tienen un niño con DMD o DMB se les ofrezca diagnóstico prenatal durante sus embarazos, incluso en casos de transmisión de novo para aliviar el riesgo de mosaicismo de línea germinal de DMD”, enfatizan los autores.
Esta revisión destaca la necesidad urgente de tamizaje de mosaicismo germinal, particularmente entre madres de niños con DMB o DMD para quienes las pruebas genéticas no revelan mutaciones somáticas. Saber si son portadoras de una mutación en su línea germinal debe ser un factor crucial del asesoramiento genético prenatal.
Consideraciones sobre las pruebas genéticas
En un estudio publicado en la revista Prenatal Diagnosis, Zemet y sus colegas analizan las barreras del asesoramiento genético cuando se trata de mosaicismo parental.
Para las pruebas genéticas y el asesoramiento genético se suele utilizar ADN de leucocitos de sangre periférica. Sin embargo, este método no revela la presencia de mutaciones en algunos tejidos, como la línea germinal. Aunque existen algunos modelos para calcular el riesgo de reincidencia para pacientes con variantes de novo, en este momento estas herramientas sólo se utilizan para la investigación y no en la práctica.
Lea más información sobre la educación del paciente con DMD
Los autores proponen que “se debería estudiar en ensayos más amplios la implementación clínica de los procesos bioinformáticos desarrollados recientemente con técnicas sensibles y precisas de genotipado para un tamizaje más robusto del mosaicismo parental, determinar el progenitor de origen y analizar múltiples tejidos accesibles para detectar mosaicismos de bajo nivel”.
Aunque los investigadores han desarrollado varias herramientas bioinformáticas para detectar de forma eficiente las variantes patógenas en personas con mosaicismo somático, pocas se centran en el mosaicismo de línea germinal.
El futuro del asesoramiento genético para el mosaicismo de línea germinal
En la actualidad, una madre de un niño con DMD que tiene una prueba negativa de portadora puede ser falsamente informada de que no hay riesgo de reincidencia. Sin embargo, estos estudios demuestran que este no es el caso para muchas familias.
Lea más información acerca del diagnóstico de DMD
Investigadores como Verebi et al. están trabajando para “promover el desarrollo de estrategias eficaces y datos fiables para la evaluación del riesgo de reincidencia en el asesoramiento genético de familias con eventos de novo”. Sin embargo, hasta que eso sea una realidad, es imperativo aumentar la concientización sobre la reincidencia del mosaicismo de línea germinal en las familias afectadas por DMD o DMB.
Hay que seguir trabajando para desarrollar herramientas que puedan utilizarse en un entorno clínico para detectar mosaicismo de línea germinal en enfermedades, incluyendo la DMD. De este modo, los asesores genéticos pueden proporcionar información más precisa y exacta a las familias con respecto al diagnóstico prenatal.
Referencias
Verebi C, Gravrand V, Bienvenu T, Leturcq F, Nectoux J. A retrospective cohort study and review of the literature about germline mosaicism in Duchenne/Becker muscular dystrophy prenatal counseling: how to estimate the recurrence risk in clinical settings?. J Genet Couns. Published online June 19, 2024. doi:10.1002/jgc4.1932
Zemet R, Van den Veyver IB, Stankiewicz P. Parental mosaicism for apparent de novo genetic variants: scope, detection, and counseling challenges. Prenat Diagn. Published online April 8, 2022. doi:10.1002/pd.6144
Sobre la Autora
Ariana Boswell es una estudiante de último curso de bioquímica en el Vassar College. También está cursando una maestría de Salud Pública en Epidemiología en Columbia University Mailman School of Public Health a través de un programa de doble titulación. Anteriormente ha realizado investigaciones sobre enfermedades raras y crónicas en Vassar College y en la Facultad de Medicina de Yale, y espera seguir participando en la investigación y comunicación sobre enfermedades raras en el futuro. Ariana se ha unido a Rare Disease Advisor como una becaria de verano del 2024.
Esta publicación está escrita en español para promover el acceso de la comunidad a información y actualizaciones. La información que se comparte tiene como objetivo el interés y la concientización general y, por lo tanto, no debe ser considerada ni interpretada como consejo médico o legal. Se trata de información publicada abiertamente. La Fundación Akari no promociona ninguna empresa, producto o tratamiento específico. Le recomendamos que consulte la fuente original y tome decisiones informadas.
Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://www.rarediseaseadvisor.com/insights/genetic-mosaicism-dmd-navigating-genetic-counseling/
Si desea saber más información acerca de este artículo de divulgación, contáctese directamente con la fuente original de esta nota.