Las terapias en investigación se centran en el tratamiento de Duchenne y DM1
Por: Lindsey Shapiro, PhD | 12 de marzo del 2024
DYNE-251
y DYNE-101, las terapias en investigación de Dyne Therapeutics
para los tipos de distrofia
muscular, parecen seguras y están mostrando evidencias de
eficacia preliminar en ensayos clínicos de fase 1/2.
Estos
datos de la prueba de concepto, anunciados por
Dyne en enero, se discutieron en dos presentaciones orales en la reciente Conferencia
Clínica y Científica del 2024 de la Asociación de Distrofia Muscular (MDA,
por sus siglas en inglés).
El ensayo DELIVER
(NCT05524883) está evaluando DYNE-251 en niños de 4-16
años con distrofia
muscular de Duchenne (DMD) mientras que el ensayo ACHIEVE (NCT05481879)
está probando DYNE-101 en adultos de 18-49 años con distrofia
miotónica tipo 1 (DM1).
Basándose
en estos primeros análisis, la empresa está avanzando con las pruebas de dosis
más altas de los tratamientos, con la inscripción de nuevos participantes en
ambos ensayos. Se espera disponer de más datos este año.
“Estamos
muy emocionados de presentar a la comunidad de enfermedades musculares raras
los datos clínicos iniciales de nuestros programas principales en DM1 y DMD,
donde sigue habiendo una necesidad urgente y significativa de nuevas y mejores
opciones de tratamiento”, dijo Wildon Farwell, médico y director médico de
Dyne, en un comunicado
de prensa en febrero.
DYNE-251
y DYNE-101 se diseñaron utilizando la plataforma FORCE de la empresa, cuyo
objetivo es la administración de oligonucleótidos terapéuticos (cadenas cortas
de material genético que modulan la actividad de los genes) directamente a las
células musculares. Esto se consigue uniendo una carga terapéutica a un
anticuerpo que se une específicamente a una proteína de las células musculares.
La
terapia de omisión de exón, DYNE-251, está destinada a ciertos pacientes con
DMD, en los que las mutaciones en el gen DMD conducen a una falta de la
proteína distrofina, que es importante para la salud muscular. Particularmente,
el tratamiento apunta a omitir una porción codificante de la proteína de DMD denominada
exón 51, produciendo una versión más corta pero funcional de la distrofina.
En
la DM1, una forma de distrofia muscular que aparece en la edad adulta, las
mutaciones en el gen DMPK causan la producción de una versión anormal de
ARN (una molécula que funciona como un molde para fabricar proteínas) que se
acumula e interrumpe la producción normal de proteínas relacionadas con el
músculo. DYNE-101 se une a estos cúmulos defectuosos y provoca su degradación.
Los
ensayos DELIVER y ACHIEVE están diseñados de forma similar. Cada uno está
probando múltiples dosis de su respectiva terapia, administradas mediante
infusiones intravenosas, en comparación con un placebo durante un periodo de
seis meses.
Presentación
de los datos de DYNE-101
La
médico y doctora Valeria Sansone del NEuroMuscular Omnicenter y de la
Universidad de Milán, describió los resultados provisionales del ensayo ACHIEVE
en la presentación “Datos
iniciales del ensayo ACHIEVE de DYNE-101 en adultos con distrofia miotónica de
tipo 1 (DM1)“.
Hasta
ahora sólo se dispone de datos de eficacia de cinco pacientes con DM1 tratados
con una dosis mensual de 1.8 mg/kg de DYNE-101, con un seguimiento de seis
meses, y de cinco pacientes tratados con 3.4 mg/kg, con un seguimiento de tres
meses, así como de ocho pacientes tratados con placebo.
Aunque
hubo cierta variabilidad “coherente con la complejidad de la
enfermedad”, dijo Sansone, los datos mostraron que en general DYNE-101
funcionó según lo previsto, disminuyendo los niveles de ARN de DMPK y
corrigiendo un proceso celular defectuoso llamado splicing que está
implicado en la enfermedad.
En
el grupo de 1.8 mg/kg también se observaron reducciones de la miotonía, un
síntoma característico de la DM1 que implica la dificultad para relajar los
músculos.
“Me
gustaría señalar que esto es sólo con la dosis más baja”, señaló Sansone.
“Así que este es un resultado alentador porque ya … con la dosis más
baja estamos viendo algo en nuestros pacientes.”
Los
resultados reportados por los pacientes también indican beneficios con la dosis
más baja, incluyendo reducciones en la carga y fatiga general de la enfermedad.
Mencionamos
la fatiga porque es uno de los síntomas de los que suelen quejarse los
pacientes, pero las demás medidas van en la misma dirección”, explicó
Sansone. “Así que, de nuevo, esto es alentador”.
Los
datos de seguridad indicaron que DYNE-101 era seguro hasta dosis de 5.4 mg/kg,
administradas cada dos meses. Actualmente se está inscribiendo un grupo de
dosis alta (6.8 mg/kg cada dos meses).
Presentación
de los datos de DYNE-251
En
la presentación “Datos
Iniciales del Ensayo DELIVER de DYNE-251 en Varones con Mutaciones de DMD Suceptibles
a la Omisión del Exón 51“, el médico Kevin Flanigan, del Nationwide
Children’s Hospital en Ohio, discutió los datos preliminares de eficacia de
seis pacientes con DMD inscritos en DELIVER, cuatro que recibieron infusiones
mensuales de DYNE-251 a una dosis de 5 mg/kg y dos que recibieron placebo.
La
terapia produjo la omisión del exón 51, así como un aumento asociado en los
niveles de distrofina y el número de fibras musculares positivas para
distrofina.
Aunque
los conjuntos de datos no pueden ser comparados directamente, Flanigan señaló
que DYNE-251 generalmente superó lo que se observó después de seis meses en los
ensayos clínicos de Exondys
51
(eteplirsen), una terapia aprobada de omisión de exón 51.
Los
resultados de seguridad obtenidos hasta el momento han indicado que el
tratamiento era seguro hasta dosis mensuales de 20 mg/kg. Se está inscribiendo
un nuevo grupo de pacientes y recibirán DYNE-251 a una dosis de 40 mg,
administrada una vez cada ocho semanas.
“Estos
datos iniciales respaldan la continuación del desarrollo clínico de DYNE-251
para el tratamiento de la DMD”, declaró Flanigan.
Después
de la finalización de cualquiera de los ensayos, los participantes podrán
entrar en una fase de extensión abierta de seis meses, seguida de una extensión
a largo plazo de casi dos años, en la que todos recibirán su respectiva terapia
en investigación a la dosis máxima tolerable.
Sobre la Autora
Dra.
Lindsey Shapiro obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de
Emory en Atlanta, donde estudió nuevas estrategias terapéuticas para formas de
epilepsia resistentes al tratamiento. Recibió una beca de la Sociedad Estadounidense de
Epilepsia en el 2019 para esta investigación. Lindsey también trabajó anteriormente como investigadora
postdoctoral, estudiando el papel de la inflamación en la epilepsia y la
enfermedad de Alzheimer.
Esta nota
es sólo una traducción del contenido original. Para leer la nota original de
divulgación en inglés consulte: https://musculardystrophynews.com/news/mda-2024-dyne-trials-raising-doses-after-early-positive-results/
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