La Terapia Génica GALGT2 Ayuda a Estabilizar la Función Muscular en Niños con DMD

Por: Dra. Patricia Inácio | 6 de diciembre del 2022

Una dosis más alta dio como resultado mejoras en 6MWT y la puntuación NSAA

La terapia génica GALGT2 en investigación de Sarepta Therapeutics ayudó a estabilizar la función muscular cuando se administró en una dosis más alta a un niño con distrofia muscular de Duchenne (DMD), según muestran los datos de un ensayo clínico de Fase 1/2a.

El otro participante del ensayo, un niño en un estado más grave, mejoró levemente en su función pulmonar, pero no obtuvo beneficios después de una dosis más baja de la terapia.

El estudio, “Un primer ensayo clínico de fase I/IIa de transferencia de genes en humanos para la distrofia muscular de Duchenne usando rAAVrh74.MCK.GALGT2“, se publicó en Molecular Therapy: Methods & Clinical Development.

La DMD es causada por mutaciones en el gen DMD, que lleva la información para producir distrofina, una proteína que es esencial para la salud muscular.

La terapia GALGT2, desarrollada por Sarepta en colaboración con Nationwide Children’s Hospital, pertenece a una clase terapéutica conocida como terapia génica sustituta.

A diferencia de otros enfoques experimentales que administran una parte del gen DMD, esta terapia génica sustituta (conocida como rAAVrh74.MCK.GALGT2) lleva una copia del gen GALGT2, también conocido como B4GALNT2, que ha demostrado inducir la producción o alteración de las proteínas que inhiben el desarrollo de la distrofia muscular.

La terapia se consideró segura en un estudio preclínico en Nationwide Children’s Hospital. Otros estudios han demostrado que el aumento de los niveles de GALGT2 ha prevenido la lesión muscular en un modelo de ratón con DMD. También evitó la disminución de la función cardíaca a medida que los ratones con DMD envejecieron. Los estudios en ratones han respaldado su potencial en la distrofia muscular de cinturas y la distrofia muscular congénita.

Respuesta a dosis altas y bajas de la terapia génica GALGT2

Los investigadores de Nationwide Children’s Hospital y de Ohio State University describen los resultados de dos niños con DMD inscritos en un ensayo clínico de Fase 1/2a (NCT03333590). El estudio evaluó la seguridad y la eficacia de una dosis más baja y una dosis más alta de GALGT2 inyectada en ambas piernas.

El primer niño (8.9 años) recibió una dosis más baja (2.5E13 genomas de vector por kilogramo, vg/kg) en cada pierna (siendo una dosis total 5E13 vg/kg), la cual fue establecida como dosis mínimamente eficaz en primates no humanos. El segundo niño (6.9 años) recibió una dosis más alta de 5.0E13 vg/kg en cada pierna, dando una dosis total de 1E14 vg/kg.

Después de la infusión, en ambos casos el tratamiento con prednisona o prednisolona a 1 mg/kg/día se mantuvo durante 50 días (primer niño) y 63 días (segundo niño) y luego se redujo a 0.75 mg/kg/día (primer niño) o se cambió a Emflaza (deflazacort; 0.8 mg/kg día, segundo niño).

Se tomaron biopsias musculares al comienzo del estudio (punto de referencia), a los tres meses (primer niño) y cuatro meses (segundo niño), y se repitieron después de seis y 12 meses para ambos después de que se administró la terapia. En comparación con el punto de referencia, los niveles de actividad del gen GALGT2 aumentaron en todos los puntos de tiempo mencionados anteriormente.

En concreto, aumentó en un promedio de seis a ocho veces en el primer niño y de 25 a 30 veces en el segundo niño en comparación con el punto de referencia y los controles sanos. Esto se tradujo en un aumento de fibras musculares que eran positivas para GALGT2 a los cuatro meses en el primer niño (7.4 veces) y a los tres meses (11.69 veces) en el segundo niño.

Rendimiento en 6MWT, función motora con NSAA

Aunque el ensayo no fue diseñado para evaluar la efectividad clínica, debido al bajo número de pacientes, los investigadores evaluaron el desempeño de los niños en la prueba de caminar de 6 minutos (6MWT, por sus siglas en inglés) como una medida exploratoria de eficacia y también se hizo una evaluación de la función motora con la Evaluación Ambulatoria de North Star (NSAA, por sus siglas en inglés). El 6MWT mide la distancia que una persona puede caminar en seis minutos sobre una superficie dura y plana y se utiliza como medida de la capacidad de ejercicio.

Al inicio del estudio, el primer niño, que tenía deficiencias motoras más graves y recibió la dosis más baja, caminó 357 metros y obtuvo una puntuación NSAA de 18 de 34 puntos (las puntuaciones más altas indican una mejor función). Dos años después de la infusión de la terapia génica, su estado se deterioró y perdió la capacidad de caminar sin ayuda. Su puntuación de la NSAA se redujo (empeoró) a 2.

Los cambios en la fuerza muscular de las rodillas, evaluados mediante la prueba de contracción isométrica voluntaria máxima (MVICT, por sus siglas en inglés), no mostraron mejoras.

El segundo niño, el cual recibió la dosis más alta de terapia génica a una edad más temprana, mostró una mejora en su 6MWT de 405 metros a 478 metros. Además, su puntaje NSAA aumentó, al inicio siendo de 20 puntos y dos años después de 23 después de la terapia génica.

Los padres del niño informaron de un “aumento de la actividad y una disminución de la fatiga en el juego y en la escuela durante el mismo período”, escribieron los investigadores.

También mostró mejoras en la fuerza extensora (en un 24%) y flexora (en un 31%) de la rodilla en 18 meses. Las mejoras persistieron en la pierna derecha a los dos años.

No se observaron efectos secundarios graves y ninguno de los niños mostró signos de toxicidad en los órganos, incluido el hígado. Asimismo, ninguno mostró anomalías inesperadas en un análisis de sangre. Las respuestas inmunitarias contra el vector viral no fueron clínicamente significativas y no se correlacionaron con hallazgos clínicos o bioquímicos. Los efectos secundarios relacionados con la infusión (sangrado y moretones) se resolvieron en un máximo de dos meses.

En general, “estos datos sugieren una seguridad preliminar a una dosis de 1E14 vg/kg y estabilización funcional en un paciente”, concluyó el estudio.

 

Sobre la Autora

Patricia Inácio, PhD tiene su doctorado en biología celular de la Universidad Nova de Lisboa, Portugal, y se ha desempeñado como autora en varios proyectos de investigación y becas, así como en importantes solicitudes de becas para agencias europeas. También se desempeñó como asistente de investigación de doctorado en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Columbia, Nueva York, por lo que recibió una beca de la Fundación Luso-Americana para el Desarrollo (FLAD).

Esta nota es sólo una traducción del contenido original. Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte:  https://musculardystrophynews.com/news/galgt2-gene-therapy-aids-dmd-boys-muscle-function-stability/

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