Por: Lindsey Shapiro, PhD | 22 de diciembre del 2022
La decisión de la FDA fue tras la nueva solicitud de nuevo fármaco en investigación de la compañía.
La Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) ha suspendido las pruebas clínicas de ENTR-601-44, la terapia en investigación de Entrada Therapeutics para personas con distrofia muscular de Duchenne (DMD) que tienen mutaciones susceptibles de omisión del exón 44.
La decisión fue en respuesta a la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND, por sus siglas en inglés) de la empresa, esencialmente una petición para comenzar las pruebas clínicas de una terapia experimental.
La solicitud de IND está suspendida y se enviará a Entrada una carta oficial de suspensión clínica en un plazo de 30 días. La empresa tiene previsto proporcionar más información tras comunicarse con la agencia reguladora.
“La suspensión clínica de nuestro programa ENTR-601-44 es decepcionante y trabajaremos para abordar las preocupaciones de la FDA respecto al IND”, dijo Dipal Doshi, presidente y CEO de Entrada, en un comunicado de prensa de la compañía. “No hay terapias de Duchenne aprobadas para personas con mutaciones susceptibles de omisión del exón 44 y estamos ansiosos por resolver esta retención y continuar por la vía del desarrollo del tratamiento”.
La DMD está causada por mutaciones en el gen DMD, que hacen que no se produzca la proteína distrofina. Dado que la distrofina es importante para la función muscular, las personas con DMD experimentan una degeneración muscular progresiva.
Los genes codificadores de proteínas, incluyendo el gen DMD, están compuestos de exones que contienen la información que finalmente produce proteínas, intercalados con intrones que no codifican para la proteína pero sirven para otras funciones reguladoras.
Cuando la información contenida en el ADN se utiliza para producir proteínas, primero se transcribe a una plantilla, denominada ARN mensajero (ARNm). Durante este proceso, los intrones se cortan y remueven, y después se unen los exones. Este molde, ya maduro, se envía a la maquinaria de producción de proteínas de la célula.
Las mutaciones causantes de la DMD pueden hacer que falten uno o más exones. Cuando los intrones son quitados, los exones restantes no encajan correctamente y la distrofina no puede ser producida.
Las terapias de omisión de exón hacen que las células omitan uno o más exones problemáticos durante el empalme del ARNm, lo que permite que los exones restantes encajen mejor. Las células pueden entonces producir una proteína más corta de lo normal, pero funcional.
Básicamente, utilizan hebras cortas de ácidos nucleicos (los componentes básicos del ADN y el ARN) llamadas oligonucleótidos, para incitar a la célula a eliminar los exones junto con los intrones durante el empalme.
El ENTR-601-44 fue diseñado para permitir la omisión del exón 44. Alrededor del 7.5% de los pacientes con Duchenne tienen mutaciones susceptibles de omisión del exón 44, acorde a Entrada.
El tratamiento emplea la plataforma de Vehículo de Escape Endosomal (EEV), la cual es propiedad de la empresa, y está diseñada para mejorar la absorción del tratamiento por los tejidos deseados y prolongar sus efectos evitando los compartimentos celulares que conducirían a su degradación.
En cultivos celulares de células musculares derivadas de pacientes con DMD, ENTR-601-44 condujo a una fuerte omisión del exón 44 y aumentos significativos en la distrofina.
Una sola inyección en la vena de la terapia en un modelo de ratón DMD condujo a la omisión sostenida del exón 44 en grupos musculares clave, incluyendo el corazón, diafragma, piernas y brazos. En primates no humanos, llevó a la omisión de exón en los músculos esqueléticos y del corazón, con efectos que duraron por lo menos 12 semanas.
Según la empresa, los niveles de producción de distrofina observados en estudios preclínicos son suficientes para resultar en mejoras funcionales.
La empresa también está utilizando su plataforma EEV para desarrollar terapias para la distrofia miotónica de tipo 1. ENTR-701, un candidato a tratamiento, se encuentra actualmente en fase de evaluación preclínica. Según Entrada, la presentación del IND para ENTR-701 está prevista para el segundo semestre del 2023.
Sobre la Autora
La Dra. Lindsey Shapiro obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de Emory en Atlanta, donde estudió nuevas estrategias terapéuticas para formas de epilepsia resistentes al tratamiento. Recibió una beca de la Sociedad Estadounidense de Epilepsia en el 2019 para esta investigación. Lindsey también trabajó anteriormente como investigadora postdoctoral, estudiando el papel de la inflamación en la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer.
Esta nota es sólo una traducción del contenido original. Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://musculardystrophynews.com/news/hold-placed-clinical-testing-dmd-exon-44-skipping-therapy/
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