Los investigadores buscan financiamiento para evaluar el método en un ensayo clínico
Por: Lindsey Shapiro, PhD | 9 de enero del 2025
Una terapia de edición genética diseñada para corregir un defecto en el gen DYSF (el cual está asociado a una forma de distrofia muscular de cinturas o LGMD) restablece los niveles de la proteína disferlina y ayuda a regenerar el tejido muscular en un modelo de ratón de la enfermedad.
Ahora, los investigadores buscan financiamiento para probar el método de edición genética en un ensayo clínico.
“Hemos desarrollado un conjunto de herramientas para distintos tipos de células y especies que permiten reparar una importante mutación de DYSF”, escriben los investigadores. “Sugerimos que nuestros hallazgos podrían avanzar nuevas terapias para las enfermedades musculares”.
Entre las condiciones relacionadas específicamente con el gen DYSF se encuentra la LGMD tipo 2B/R2, un tipo de distrofia muscular (DM) caracterizada por la pérdida de masa muscular en hombros y caderas.
El estudio, “La edición génica en células madre musculares primarias de pacientes y ratones humanizados rescata la expresión de la disferlina en la distrofia muscular deficiente en disferlina”, se publicó en la revista Nature Communications.
La terapia de edición genética se dirige a DYSF, cuyas mutaciones causan la LGMD de tipo 2B/R2
La DM se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por un empeoramiento progresivo de la debilidad y desgaste muscular debido a mutaciones en genes que codifican proteínas importantes para la salud muscular.
Las mutaciones en DYSF, que codifica la producción de disferlina, son la causa de la LGMD tipo 2B/R2. La disferlina es importante para reparar las membranas de las fibras musculares, y su deficiencia en la LGMD 2B/R2 ocasiona una pérdida progresiva de la función muscular en caderas y hombros.
“Pasa de ser un buen atleta en la adolescencia a estar en silla de ruedas a los 40 años”, explica la médico Simone Spuler en una historia de las noticias de la universidad, profesora del Centro de Investigación Clínica y Experimental (ECRC, por sus siglas en inglés) del Centro Max Delbrück y la Charité – Universitätsmedizin de Berlín (Alemania), y autora principal del estudio.
De acuerdo con los investigadores, restablecer niveles más normales de disferlina “es probablemente la única solución curativa” para la LGMD. Con este fin, el equipo ha estado trabajando en el desarrollo de herramientas de edición genética que puedan corregir las mutaciones del DYSF causantes de la enfermedad para permitir una producción más normal de disferlina.
Ahora, los científicos han diseñado una terapia de edición genética dirigida a una mutación común en la DYSF que causa la LGMD. La terapia utiliza CRISPR/Cas9, una tecnología de edición del genoma ganadora del Premio Nobel y desarrollada a partir de los mecanismos de defensa naturales de las bacterias.
Este estudio puso a prueba la novedosa herramienta de los científicos.
Inicialmente, el equipo recolectó células madre musculares, precursoras de las células musculares maduras, de dos pacientes de LGMD con la mutación en cuestión. Posteriormente, estas células se corrigieron en el laboratorio con la terapia de edición genética.
Los datos mostraron que el error genético podía corregirse con éxito, con una edición mínima en áreas no deseadas del ADN. Asimismo, el tratamiento condujo a la producción de una proteína disferlina funcional capaz de facilitar la reparación muscular.
Para seguir evaluando el método de edición genética, los científicos desarrollaron un modelo de ratón de LGMD con la misma mutación DYSF que las células de los pacientes. Los ratones mostraron una falta de niveles de disferlina, así como inflamación y daños musculares característicos de la distrofia muscular.
Se recolectaron células madre musculares de los ratones y se editaron en el laboratorio. Posteriormente, las células se trasplantaron a los músculos de las piernas del modelo de ratón. Según los investigadores, esto restableció los niveles de disferlina y ayudó a favorecer la regeneración muscular.
Si la terapia funciona en los pacientes, “curará el músculo”, afirma un científico
En sus experimentos, los científicos descubrieron que el gen DYSF editado presentaba cuatro cambios en su secuencia con respecto a un gen DYSF normal. Sin embargo, produjo una proteína disferlina que se comportaba de forma muy similar a la disferlina normal.
“Incluso con estos cuatro cambios, la función de la proteína generada es muy similar a la versión normal, que es la versión que vemos en individuos sanos”, dijo la Dra. Helena Escobar, investigadora del laboratorio Spuler y primera autora del estudio.
Según Escobar, la proteína “ubicada a lo largo de las membranas celulares dañadas y el músculo, se regeneró”.
En el modelo de ratón no se observaron signos de una respuesta inmune contra las células trasplantadas o la proteína disferlina. Los científicos señalaron que éste es un factor importante a la hora de considerar ensayos clínicos.
Según los científicos, el enfoque que se adoptaría en humanos sería similar al de los ratones. Específicamente, se extraerían células musculares de un paciente, se editarían y se trasplantarían de nuevo al tejido muscular de la persona.
Los científicos señalaron que, por el momento, la terapia de edición genética no sería una cura, sino que ayudaría a restaurar la función de algunos músculos clave. Según Spuler, los estudios en humanos se centrarían primero en un par de músculos.
“Tenemos más de 600 músculos en el cuerpo y no es fácil tratarlos todos”, explica Spuler. “Empezamos de forma muy humilde, centrándonos en uno o dos músculos. Pero si esta terapia funciona, curará el músculo”.
Según los investigadores, los resultados del estudio “sientan las bases para… el desarrollo de una estrategia eficaz… de edición genética para esta enfermedad que aún es intratable”.
Sobre la Autora
La Dra. Lindsey Shapiro obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de Emory en Atlanta, donde estudió nuevas estrategias terapéuticas para formas de epilepsia resistentes al tratamiento. Recibió una beca de la Sociedad Estadounidense de Epilepsia en el 2019 para esta investigación. Lindsey también trabajó anteriormente como investigadora postdoctoral, estudiando el papel de la inflamación en la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer.
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Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://musculardystrophynews.com/news/gene-editing-therapy-lgmd-shows-promise-mouse-model/
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