17 de mayo del 2022 / Investigación
Por: Parent Project Muscular Dystrophy
PPMD está muy emocionado de ver resultados prometedores compartidos del ensayo de terapia génica scAAV9.U7.ACCA de Nationwide Children’s, un estudio de Fase 1/2 que tiene como objetivo inducir la omisión de exón en personas con una duplicación del exón 2 para restaurar la producción de distrofina de longitud completa.
Nationwide Children’s ha presentado resultados iniciales de seguridad y eficacia de tres participantes tratados con la terapia experimental, incluido el participante más joven al que se le ha administrado la terapia génica DMD. La biopsia de 4 meses después de la dosis del paciente mostró que el 99% de sus fibras musculares produjeron distrofina de longitud completa en niveles del 70% de las cantidades normales. Esta es la primera vez que se demuestra la expresión terapéutica de distrofina de longitud completa como resultado de una terapia génica humana.
Si bien la omisión de U7snRNA no será adecuada para todas las personas con Duchenne/Becker, estamos entusiasmados de ver los resultados que indican que puede ser una terapia prometedora para aquellos que son susceptibles. Como parte de nuestra Iniciativa de Terapia Génica en curso, PPMD colaboró con la Fundación Beauhawks, proporcionando $300,000 para ayudar a financiar la investigación que condujo el ensayo clínico. Esperamos escuchar más sobre estos hallazgos y los próximos pasos en la Conferencia Anual 2022 de PPMD, del 23 al 26 de junio.
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Investigadores de Terapia Génica del Nationwide Children’s Hospital Anuncian la Primera Restauración de Distrofina de Longitud Completa en Humanos
Los investigadores en el Nationwide Children’s Hospital han documentado la primera creación de distrofina de longitud completa en un ser humano como respuesta a la terapia génica. La distrofina es una proteína que normalmente se encuentra en el músculo esquelético que está ausente o es anormal en las personas con distrofia muscular de Duchenne (DMD). Anunciaron sus hallazgos en una presentación oral y en una charla en la Reunión Anual 2022 de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular (ASGCT, por sus siglas en inglés) esta semana en Washington, D.C.
“Este es un hito. Estamos muy complacidos de mostrar, por primera vez, la expresión terapéutica de la distrofina de longitud completa como resultado de una terapia génica humana”, dijo el médico Kevin Flanigan, director del Centro de Terapia Génica en el Instituto de Investigación Abigail Wexner en Nationwide Children’s y un experto líder en el desarrollo de terapias génicas para pacientes con DMD.
La forma más común de DMD relacionada con la duplicación (que afecta aproximadamente al 1 % de todas las personas con DMD) involucra una copia adicional del exón 2, lo que hace que las células dejen de producir la proteína distrofina. En lugar de usar la terapia génica para insertar un gen que produce una forma miniatura de distrofina (el enfoque adoptado con la mayoría de los enfoques de terapia génica para la DMD), la terapia en estudio es un vector viral de omisión de exón (scAAV9.U7-ACCA), que contiene un gen no codificante que produce continuamente ARN antisentido. El ARN antisentido luego se dirige al exón 2 en el gen DMD, ayudando a las células a ignorar al menos una copia del exón 2 y continuar produciendo distrofina normal de longitud completa.
“A diferencia de las terapias de omisión de exón aprobadas, este no es un tratamiento semanal e induce la omisión de exón a niveles mucho más altos”, dijo el Dr. Flanigan, quien dirige el programa clínico neuromuscular en el Nationwide Children’s y es el titular de la cátedra de la Investigación Neuromuscular en Fundación Robert F. y Edgar T. “Y, a diferencia de las terapias génicas de microdistrofina, esto hace una versión completa, de tipo salvaje [natural] de la proteína”.
Los resultados iniciales de seguridad y eficacia para la cohorte de tres pacientes tratados con la terapia experimental se compartirán durante las presentaciones del equipo de investigación en ASGCT los días 16 y 17 de mayo. El estudio incluyó al paciente más joven jamás dosificado con terapia génica DMD. Cuatro meses después de la dosis, una biopsia mostró que el 99 % de las fibras musculares del participante producían distrofina de longitud completa, en niveles del 70 % de las cantidades normales. Dos pacientes mayores tuvieron cierta estabilización de la enfermedad y producción de proteína de longitud completa, pero sus niveles de proteína y mejoras clínicas fueron menos pronunciados que en el infante.
“Los resultados más recientes de la terapia génica de Flanigan y sus colegas son extremadamente emocionantes y brindan varias herramientas nuevas e importantes en la lucha contra la DMD”, dijo el Dr. Jeff Chamberlain, presidente de McCaw en Distrofia Muscular y director del Centro de Investigación de Distrofia Muscular del Senador Paul D. Wellstone en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. El Dr. Chamberlain es uno de los principales expertos del país en desarrollo de microdistrofina y terapia génica para pacientes con DMD. “Es probable que la proteína distrofina completa e intacta sea significativamente más beneficiosa que las versiones miniaturizadas. Además, la eficiencia de la entrega de genes es una limitación significativa de los métodos actuales, por lo que la capacidad de tratar de manera segura a pacientes jóvenes podría transformar el campo de la terapia de la distrofia muscular”.
Los investigadores especulan que la terapia de vector viral de omisión de exón podría permitir una función muscular normal a largo plazo si se administra lo suficientemente temprano.
“En este estudio de solo tres sujetos, vemos claramente que cuanto más joven es la edad en la que se administra la dosis, mejor es el resultado en términos de expresión de distrofina”, dijo la Dra. Megan Waldrop, neuróloga pediatra de Nationwide Children’s e investigadora principal del ensayo, quien presentará los primeros hallazgos de seguridad y eficacia del ensayo en la reunión de ASGCT. “Espero darle seguimiento a nuestro sujeto más joven para evaluar la persistencia de la respuesta y realizar un estudio adicional centrado en la dosificación de sujetos más jóvenes adicionales para evaluar mejor este efecto potencial asociado con la edad”.
El vector se desarrolló en el laboratorio del Dr. Flanigan con el apoyo de la Fundación CureDuchenne, y la producción del vector clínico utilizado en el estudio fue patrocinada por la Fundación Beauhawks. El laboratorio del Dr. Flanigan y otros colegas de terapia génica en Nationwide Children’s tienen investigaciones adicionales en curso que exploran el uso de vectores U7snRNA similares para otras mutaciones que causan DMD.
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Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://www.parentprojectmd.org/nationwide-childrens-hospital-announces-restoration-of-full-length-dystrophin-using-duplication-2-gene-therapy-approach/
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