Ryner Lai, MBBS | 3 de enero del 2023
“La carrera no es para los
rápidos, sino que el tiempo y el azar les sucede a todos” es un antiguo
refrán que ilustra cómo incluso los planes mejor trazados están sujetos a los
dictados del azar y la oportunidad.
En medicina, sobre todo en el campo
de las enfermedades raras, la detección temprana de una enfermedad y el inicio
temprano del tratamiento suelen traducirse en mejores resultados. Algunas
enfermedades pueden detectarse desde el nacimiento; otras son engañosas y sólo
se hacen evidentes una vez que han progresado significativamente.
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética que
provoca la degeneración de las neuronas motoras inferiores y atrofia muscular,
que se manifiesta principalmente como debilidad muscular e inmovilidad. Los
pacientes con el tipo 1 de la enfermedad presentan síntomas a los pocos meses
de nacer y son incapaces de sentarse sin apoyo. Estos pacientes suelen
presentar retraso en el crecimiento y tienen un pronóstico muy desfavorable.
Los pacientes con el tipo 2 de la
enfermedad suelen presentar síntomas entre los 7 y los 18 meses. Suelen ser
capaces de sentarse sin ayuda, pero no pueden caminar de forma independiente.
Además, pueden tener dificultades para deglutir (tragar) y masticar, lo que
compromete su estado nutricional. También pueden necesitar ventilación mecánica
debido a dificultades respiratorias.
Lea más acerca de la etiología
de la AME
El intervalo entre el diagnóstico y
la aparición de los síntomas es corto en todos los subtipos de la AME. Los
estudios indican que el intervalo entre la aparición de los síntomas y el
diagnóstico de la AME tipo 1 es de 3.6 meses. En la AME tipo 2, el intervalo es
de 14.3 meses, y de 43.6 meses en la AME tipo 3.
Los avances terapéuticos en el campo
de la AME durante la última década han sido asombrosos, y ahora tenemos 3
formas de terapias disponibles para tratar a pacientes con AME. El primer
tratamiento es nusinersen, un oligonucleótido antisentido dirigido a SMN2.
El segundo es onasemongene abeparvovec, una terapia génica. El tercero es
el risdiplam, la terapia aprobada más recientemente para la AME; también
actúa sobre SMN2.
Como ya se ha dicho, los pacientes
con AME suelen presentar dificultades de desarrollo. Los científicos han
sugerido que esto se debe a que la proteína SMN es crucial para el desarrollo
del sistema nervioso. Por ello, el momento de iniciar el tratamiento es crucial
para garantizar mejores resultados a largo plazo.
“Una gran cantidad de datos
preclínicos ha demostrado que la ventana temporal terapéutica para tratar la
AME es estrecha”, escribieron Motyl y Gillingwater en Cell Reports
Medicine.
Los estudios indican que los defectos
del desarrollo pueden detectarse prenatalmente, lo que significa que el
fenotipo de esta enfermedad puede manifestarse antes del nacimiento. Los
científicos han observado cambios sistémicos prenatales y una degeneración
subyacente de las neuronas motoras.
Los estudios con ratones han
ilustrado la importancia de iniciar el tratamiento temprano. Los científicos
informaron que el tratamiento temprano en ratones con AME mejora la función
motora y prolonga la supervivencia. Los estudios con pacientes humanos también
han indicado que el inicio temprano de la terapia conduce a mejores resultados:
un estudio que incluía la terapia con nusinersen en bebés presintomáticos con 2
o 3 copias de SMN2 mejora significativamente los resultados en
comparación con el inicio del tratamiento en niños sintomáticos.
Los Beneficios del Tratamiento
Temprano
Los resultados de un ensayo clínico
de fase 3 sobre el onasemnogene abeparvovec realizado por Strauss et al.
aportaron más pruebas a favor del inicio del tratamiento en niños
presintomáticos.
“Onasemnogene abeparvovec es una
terapia génica in vivo con un virus adenoasociados de serotipo 9 (AAV9)
que administra el transgén SMN bajo un promotor ubicuo en las células
diana, mediante una infusión intravenosa única”, escribieron Kichula y sus
colegas en Muscle & Nerve.
La terapia génica con AAV ha
despertado un gran interés porque ofrece una serie de ventajas sobre otros
vectores virales. La terapia génica con AAV no es conocida por causar enfermedades
humanas, y la activación de la inmunidad innata es menor en comparación con los
vectores de adenovirus. Además, tienen un menor riesgo de integración genómica
debido a que el transgén se mantiene como un episoma.
En el ensayo clínico de fase 3 de onasemnogene
abeparvovec, el tratamiento se inició en infantes presintomáticos con riesgo de
desarrollar AME tipo 1 o tipo 2. El equipo de investigación inició el
tratamiento tras la confirmación genética en 14 infantes con 2 copias de SMN2
y 15 infantes con 3 copias de SMN2. Los bebés recibieron la intervención
terapéutica en las primeras 6 semanas de vida, antes de la aparición de los
síntomas.
Lea más acerca del tratamiento de la AME
Los resultados del tratamiento antes
de la presentación de síntomas de los bebés con AME les permitió alcanzar metas
de desarrollo mayores y antes en comparación con los pacientes no tratados o
los que sólo recibieron tratamiento una vez que se volvieron sintomáticos.
“Aunque las cohortes eran
pequeñas, los hallazgos son inequívocos: el tratamiento debe iniciarse lo antes
posible para maximizar los beneficios terapéuticos”, escribieron Motyl y
Gillingwater.
Sin embargo, el tratamiento antes de
la presentación de síntomas de los infantes con AME sólo es posible con la
evaluación y diagnóstico de recién nacidos. Como ya se ha mencionado, los
pacientes con todos los subtipos de AME se vuelven sintomáticos a los pocos
meses/años de nacer. Por lo tanto, cualquier programa de evaluación y
diagnóstico que tenga lugar después del nacimiento es probable que llegue
demasiado tarde.
Afortunadamente, la evaluación y
diagnóstico de recién nacidos de la AME está disponible en muchas partes del
mundo, incluyendo países como Australia, Alemania, Japón y Taiwán. En Estados
Unidos, la evaluación y diagnóstico de recién nacidos de la AME está disponible
en 46 estados.
Aunque la realización de la
evaluación y diagnóstico de recién nacidos conlleva inevitablemente algunos
costos, en última instancia evita que las familias tengan que gastar más como
consecuencia de tener un hijo con AME grave. Un estudio australiano que
evaluó los costos de la evaluación y diagnóstico de recién nacidos junto con la
terapia génica temprana informó que, en general, se sitúan dentro de umbrales
aceptables para la mayoría de las familias.
“Las publicaciones de Strauss
et al. proporcionan la primera prueba clínica directa de que el tratamiento
presintomático con terapia génica mejora su eficacia terapéutica en bebés con
AME”, escribieron Motyl y Gillingwater. “Esto debería animar a la comunidad
de la AME y a las partes interesadas a considerar el momento presintomático
como el óptimo para la administración de la terapia y proporcionar apoyo para
convencer a los responsables políticos de la importancia y el valor de la
evaluación y el diagnóstico de recién nacidos para la AME.”
Referencias
Motyl AAL, Gillingwater TH. Timing is everything: clinical evidence
supports pre-symptomatic treatment for spinal muscular atrophy. Cell
Rep Med. Published online August 16, 2022.
doi:10.1016/j.xcrm.2022.100725
Kichula EA, Proud CM, Farrar MA, et al. Expert recommendations and clinical considerations in the use of
onasemnogene abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy. Muscle
Nerve. Published online July 20, 2021. doi:10.1002/mus.27363
Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of
SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the phase III SPR1NT trial. Nat Med. Published online June 17, 2022. doi:10.1038/s41591-022-01866-4
Esta nota es sólo una traducción del contenido original. Para leer la
nota original de divulgación en inglés consulte: https://www.rarediseaseadvisor.com/insights/sma-insights/presymptomatic-treatment-sma-patients/
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