En la conferencia del mes pasado se destacaron los estudios financiados por PPMD
En sus 30 años de historia, Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) ha ayudado a financiar el desarrollo de muchos tratamientos experimentales para la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y algunos de ellos están a punto de ser evaluados en ensayos clínicos.
Varios de estos tratamientos emergentes, como las estrategias de terapia génica y los enfoques para regenerar células musculares, se presentaron en la conferencia de PPMD la semana pasada en la sesión denominada “Moving the Needle“.
La DMD es causada por mutaciones en el gen que codifica la distrofina, una proteína esencial para mantener la salud muscular. Una de las estrategias de tratamiento más anticipadas para la DMD es la terapia génica, la cual es diseñada para administrar una versión sana del gen de la distrofina a las células musculares.
Las terapias génicas suelen usar virus especialmente diseñados, llamados vectores, para entregar la carga genética. Un problema con esta estrategia en la DMD es que el gen de la distrofina es inmenso, el gen completo es demasiado grande para caber dentro de los vectores virales.
Para superar esto, algunas terapias génicas como Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rokl), que fue recientemente autorizada en los EE.UU. para la mayoría de los pacientes con DMD de 4 años de edad en adelante, entregan un gen que codifica la mini-distrofina, una versión acortada, pero funcional de la proteína.
Kinea Bio es pionera en una estrategia que aprovecha moléculas llamadas inteínas para entregar una versión más grande de la distrofina, llamada midi-distrofina. Una midi-distrofina es “esencialmente dos micro-distrofinas juntas,” según el Dr. Casey Childers, director ejecutivo de Kinea.
Las inteínas funcionan como un velcro molecular. Al unir inteínas a dos proteínas diferentes, las dos proteínas pueden ser pegadas (adheridas, fijadas) juntas. La terapia génica de Kinea, llamada KNA-123, usa dos vectores virales en el que cada uno codifica una parte de la proteína midi-distrofina unida a las inteínas, permitiendo la producción de una midi-distrofina de longitud completa una vez que ambos vectores han entregado su carga a la célula muscular.
En experimentos con ratones, esta estrategia de terapia génica de dos componentes ha mostrado ser mucho más potente que los enfoques de mini-distrofina. Ahora, Kinea está trabajando para llevar el tratamiento a pruebas clínicas.
“La midi-distrofina supera a la [micro-distrofina] por al menos una dosis diez veces menor. Así que podemos reducir la dosis diez veces y lograr efectos superiores”, dijo Childers.
La cuestión sobre los anticuerpos
Otra limitación de las terapias génicas que utilizan vectores virales es que algunas personas tienen anticuerpos preexistentes que pueden impedir que la terapia funcione. De acuerdo con el doctor Barry Byrne, profesor de la Universidad de Florida, uno de cada tres pacientes con DMD tiene anticuerpos que le impedirían recibir terapias génicas como Elevidys. Además, casi todas las personas que se someten a terapia génica desarrollan anticuerpos anti-vector, por lo que, como regla general, estas terapias sólo pueden administrarse una vez.
“Los anticuerpos pueden bloquear por completo el efecto terapéutico de la terapia génica”, explicó Byrne. “Es por ello que queremos el nivel más bajo posible de anticuerpos [cuando se administra la terapia génica]”.
Una forma de reducir los niveles de anticuerpos es utilizar medicamentos como efgartigimod alfa, aprobado como Vygart para la miastenia gravis, una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos. Efgartigimod bloquea un proceso que normalmente ayuda a evitar la degradación de los anticuerpos, acelerando así su destrucción.
En un trabajo financiado por PPMD y otras organizaciones de defensa de los pacientes, Byrne y sus colegas están llevando a cabo un ensayo clínico piloto para probar este enfoque en una docena de niños con DMD que tienen anticuerpos contra el vector que se usa en Elevidys. El estudio está diseñado para incluir a seis niños que tienen anticuerpos preexistentes y seis que desarrollaron anticuerpos después de la terapia génica.
El estudio se iniciará con pacientes preseleccionados que presentan niveles elevados de anticuerpos, pero los investigadores podrían “ampliar este estudio para su uso clínico” ahora que Elevidys está más ampliamente aprobado, dijo Byrne, que es uno de los investigadores que exploran técnicas para reducir sólo los anticuerpos que interfieren con las terapias génicas, ya que los tratamientos como efgartigimod también reducirían los anticuerpos que ayudan a proteger contra las infecciones.
La Investigación en regeneración de células musculares
Otros trabajos financiados por PPMD buscan mejorar la regeneración de nuevas fibras musculares con DMD. Cuando los músculos se dañan, las células madre musculares normalmente entran en acción, creando nuevas fibras musculares para sustituir a las dañadas. Pero los datos sugieren que este proceso es disfuncional en las personas con DMD.
“El problema que identificamos es que en los cuerpos de personas con Duchenne… sus células madre no están creando nuevas células musculares eficientemente”, dijo Frank Gleeson, cofundador y director ejecutivo de Satellos Bioscience, que está innovando en un enfoque para aumentar la regeneración de fibras musculares.
Tras más de media década de investigación, Satellos ha desarrollado una molécula capaz de promover la capacidad regenerativa de las células musculares. La terapia puede tomarse como píldora y ya ha demostrado ser prometedora en la mejora de la regeneración muscular en modelos de ratón y perro de DMD. Ya que actúa independientemente de la distrofina, el enfoque podría ser utilizado por sí solo o como un complemento para los tratamientos dirigidos a la distrofina, como la terapia génica, dijo Gleeson.
Satellos planea iniciar un ensayo de Fase 1 este año para evaluar la seguridad de SAT-3247, una formulación en comprimidos (tabletas) de la molécula, en voluntarios sanos. Si todo va bien, espera iniciar las pruebas en DMD.
“Este año y a principios del próximo, empezaremos en pacientes, en pacientes con Duchenne. Nuestro plan, a medida que avanzamos, es hacer estudios separados, tanto en niños ambulatorios como en adolescentes y adultos jóvenes que no son ambulatorios”, dijo Gleeson, señalando que más detalles serán publicados en el sitio web de la compañía una vez que estén disponibles.
Otro método de regeneración muscular financiado por PPMD es MyoPAXon, el cual está siendo desarrollado por Myogenica. En lugar de utilizar una molécula oral para promover el crecimiento de las células madre del propio paciente, MyoPAXon administraría células madre musculares sanas al paciente. La terapia utiliza células madre musculares generadas a partir de células madre de sangre de cordón umbilical humano.
“Incluso si es capaz de inducir la regeneración muscular en una enfermedad genética como Duchenne … las fibras musculares que se formarán a partir de esta regeneración … todavía serán mutantes. Aún carecerán de distrofina,” dijo la Dra. Rita Perlingeiro, cofundadora de Myogenica. MyoPAXon busca suministrar células madre musculares que puedan formar fibras musculares sanas con distrofina intacta.
Perlingeiro y otros científicos han trabajado durante años para perfeccionar el proceso de cultivo de células madre musculares humanas y han almacenado billones de células para pruebas clínicas. El mes pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó a Myogenica iniciar un primer ensayo en humanos, que inscribirá a adultos con DMD que ya no pueden caminar. Los participantes recibirán una única inyección de células MyoPAXon en un músculo del pie, que se analizará tres meses después.
El objetivo principal del estudio será evaluar la seguridad del tratamiento. Si va bien, Perlingeiro dijo que los participantes en el ensayo podrían recibir más adelante inyecciones en otros músculos.
Otros proyectos financiados por PPMD
También se han financiado proyectos de ciencia básica para comprender mejor la biología subyacente de la DMD. Un proyecto, dirigido por el médico Stan Nelson, de la Universidad de California en Los Ángeles, está utilizando análisis detallados de biopsias musculares para evaluar cómo afecta la DMD a las células, no sólo musculares, sino a todas las células estructurales e inmunitarias del tejido muscular.
“Nuestro objetivo al final del día es identificar nuevos biomarcadores y nuevos hallazgos terapéuticos sobre cómo aumentar cosas como la sustitución de la distrofina o la mejora de la función [de las células madre musculares]”, dijo Nelson. “Este tipo de datos nos permite saber de forma inteligente cómo vamos a combinar algunas de estas terapias”.
El proyecto ya ha aportado hallazgos que podrían ayudar a avanzar en nuevas estrategias de tratamiento. Por ejemplo, Nelson y sus colegas han identificado un grupo específico de fibroblastos, células implicadas en la cicatrización, en el músculo DMD que son sorprendentemente similares a los fibroblastos en las articulaciones de las personas con artritis. Este hallazgo sugiere que los tratamientos para la artritis pueden ser reutilizados para Duchenne, según Nelson, quien dijo que la investigación está en curso, incluyendo la que busca observar biopsias de pacientes con DMD que han recibido tratamientos de terapia génica.
Sobre la Autora
Marisa Wexler, MS, tiene una maestría en Patología Molecular y Celular de la Universidad de Pittsburgh, donde estudio nuevos impulsores genéticos del cáncer de ovario. Sus áreas de especialización incluyen la biología del cáncer, la inmunología y la genética, y ha trabajado como pasante de comunicación y redacción científica para Genetics Society of America.
Esta nota es sólo una traducción del contenido original. Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://musculardystrophynews.com/ppmd-2024/ppmd-2024-experimental-dmd-gene-muscle-cell-therapies-poised-trials/
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