Por: Marisa Wexler, MS | 15 de noviembre del 2022
Los tratamientos experimentales están dirigidos a los exones 53, 44, and 45
PGN-EDO53, una terapia experimental diseñada para tratar la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en pacientes aptos para la omisión del exón 53, mostró efectos prometedores en estudios preclínicos, anunció PepGen, el desarrollador de la terapia.
La compañía también anunció resultados prometedores de experimentos con células para otras dos terapias de omisión de exón en investigación, conocidas como PGN-EDO45 y PGN-EDO44.
“Creemos que estos datos resaltan la capacidad de nuestra tecnología para permitir el rápido desarrollo de los programas de PepGen que se encuentran en investigación”, dijo la Dra. Jaya Goyal, vicepresidente ejecutiva de investigación y desarrollo preclínico de PepGen, en un comunicado de prensa.
La DMD es causada por mutaciones en el gen DMD, que proporciona instrucciones para producir la proteína distrofina. Al igual que otros genes que codifican proteínas, el gen DMD contiene exones, las partes que proporcionan instrucciones para producir proteínas, que se intercalan con regiones no codificantes conocidas como intrones.
Cuando se lee el gen, se realiza una copia o transcripción temporal del código en forma de ARN mensajero. Los intrones se cortan y los exones se unen para formar el código maduro, que se envía a las máquinas productoras de proteínas de la célula (ribosomas).
La terapia omite las mutaciones que causan la enfermedad
PepGen está desarrollando una serie de terapias de omisión de exón para la DMD. Como sugiere el término, la idea detrás de las terapias de omisión de exón es omitir la mutación que causa la enfermedad al eliminar ciertos exones de la transcripción, lo que permite que las células produzcan una versión acortada pero funcional de la proteína distrofina.
A principios de este año, PepGen anunció el inicio de un estudio de fase 1 de PGN-EDO51, el tratamiento de omisión de exón de la compañía que se enfoca en mutaciones susceptibles de omitir el exón 51 del gen DMD.
PGN-EDO53 está diseñado para pacientes con mutaciones susceptibles de omitir el exón 53 del gen. Esto representa alrededor del 8% de los pacientes con DMD, según el Dr. James McArthur, presidente y director ejecutivo de PepGen.
“PepGen está impulsado por un profundo compromiso con la comunidad de pacientes con DMD, y estamos muy complacidos de brindar una actualización completa sobre nuestra línea de investigación de DMD”, dijo McArthur.
Se evaluaron tres dosis de PGN-EDO53 en primates no humanos (NHP, por sus siglas en inglés). La terapia experimental se administró mediante la infusión en el torrente sanguíneo de los animales, y cada NHP recibió tres infusiones, con un mes de diferencia.
Los resultados mostraron que después de la primera dosis de PGN-EDO53, el nivel promedio de omisión de exón en las transcripciones de DMD fue del 36.4 %. Después de tres dosis, la tasa fue del 57.2%.
“Estamos especialmente animados por los niveles de omisión de exón que observamos después de una dosis única de PGN-EDO53 en NHP, y la posterior acumulación de la transcripción omitida del exón 53 con administraciones repetidas en un intervalo mensual. Estos resultados son consistentes con los resultados de nuestro programa EDO51 hasta la fecha”, dijo McArthur.
Otros NHP se trataron con un compuesto de omisión de exón de comparación llamado R6G-PMO53, y los resultados mostraron una omisión de exón sustancialmente menor: 5.4% después de una dosis y 20.8% después de tres dosis.
“En particular, la dosificación repetida de PGN-EDO53 proporcionó niveles de omisión de exón que fueron casi tres veces más altos que los observados en el compuesto de comparación, lo que destaca el potencial de este candidato para brindar beneficios clínicos significativos al 8% de los pacientes con DMD que son susceptibles al tratamiento de omisión de exón 53”, dijo McArthur.
PGN-EDO44 y PGN-EDO45 están diseñados para mutaciones susceptibles de omitir los exones 44 y 45, respectivamente. PepGen compartió estudios de estos compuestos en células precursoras de los músculos llamadas mioblastos.
“También nos complace anunciar que observamos niveles altos y dependientes de la dosis de omisión de exón en mioblastos humanos para nuestros nuevos candidatos en desarrollo PGN-EDO45 y PGN-EDO44, los que podrían abordar el 8% y 6% de los pacientes con DMD cuya enfermedad es susceptible de omisión del exón 45 y el exón 44, respectivamente”, dijo McArthur.
Los resultados mostraron que PGN-EDO44 provocó la omisión del exón 44 en niveles de hasta un 93.4%. PGN-EDO45 provocó la omisión del exón 45 a niveles de hasta el 79.9% y también superó a un compuesto de comparación que provocó una omisión del 54% con la dosis más alta.
“Incluimos un comparador… como control positivo en nuestro estudio PGN-EDO45 y observamos que nuestro candidato del exón 45 lo superó en todos los niveles de dosis evaluados”, dijo McArthur, y agregó que los resultados indican que la tecnología de omisión de exón de PepGen “tiene el potencial para brindar un beneficio clínico significativo a quienes viven con esta enfermedad debilitante”.
Sobre la Autora
Marisa Wexler, MS, tiene una maestría en Patología Molecular y Celular de la Universidad de Pittsburgh, donde estudio nuevos impulsores genéticos del cáncer de ovario. Sus áreas de especialización incluyen la biología del cáncer, la inmunología y la genética, y ha trabajado como pasante de comunicación y redacción científica para Genetics Society of America.
Esta nota es sólo una traducción del contenido original. Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://musculardystrophynews.com/news/dmd-exon-skipping-therapies-show-promise-early-studies/
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