Ryner Lai, MBBS | 1 de septiembre del 2023
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad rara ligada al cromosoma X que provoca debilidad muscular progresiva en todo el cuerpo, abarcando los músculos esqueléticos, cardíacos y el diafragma.
Al igual que la hemofilia, otro trastorno ligado al cromosoma X, la DMD era casi universalmente mortal antes de la introducción de terapias capaces de prolongar la supervivencia. A diferencia de la hemofilia, la DMD no es tan fácilmente perceptible a primera vista. Quizá el signo más revelador de la DMD en un paciente joven sea la maniobra de Gower, que se caracteriza por un individuo que utiliza los brazos para subir por su cuerpo cuando intenta ponerse de pie.
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Antes de la era de los diagnósticos adecuados y de la disponibilidad generalizada de estudios de imagen, los padres sólo podían haber adoptado un enfoque de “observar y esperar”; ansiosos, observarían y esperarían, esperarían y observarían y, con los años, llegarían a ver cómo su hijo perdía lentamente su capacidad de caminar a medida que su función muscular declinaba. El médico no podría hacer mucho más allá de ofrecer unas palabras de consuelo; antes de la llegada de los estudios genéticos, era sencillamente imposible comprender la naturaleza hereditaria de la enfermedad, por no hablar de cualquier intento de curarla.
La cruda realidad es que la mayoría de los pacientes, en su tercera o cuarta década de vida, morían por complicaciones cardiacas o enfermedades respiratorias. Antes de eso, es probable que el paciente necesite un cuidador que atienda sus necesidades y le ayude a realizar las actividades de la vida diaria. Debido al efecto depresivo de la enfermedad sobre la vida social del individuo, la soledad es un problema común.
Incluso antes de la llegada de la terapéutica moderna, los cuidados paliativos para pacientes con DMD estaban tomando forma, y los cuidadores a domicilio familiarizados con las distrofinopatías se aseguraban de que el paciente recibiera la atención que necesitaba, tanto a nivel físico como psicosocial.
“El desarrollo de terapias paliativas a través de los años han extendido el promedio de vida de los pacientes, de aproximadamente 20 años antes de estas terapias paliativas a cerca de 40 años con las terapias,” Heydemann y Siemionow escribieron en Biomedicines.
Cuidados actuales de la DMD
En la actualidad, el tratamiento de la DMD está dominado por el uso de los corticosteroides debido a sus propiedades inmunomoduladoras.
“Los glucocorticoides se unen y activan los [receptores de glucocorticoides], regulando varios procesos fisiológicos, incluyendo la respuesta inmune, el metabolismo, el estado de ánimo y la función cognitiva”, escribió Kourakis y sus colegas en el Orphanet Journal of Rare Diseases.
La prednisolona y el deflazacort son 2 glucocorticoides que se encuentran entre los fármacos más frecuentemente prescritos en la DMD. La prednisolona, uno de los fármacos más importantes de la medicina actual, también se utiliza para tratar enfermedades reumáticas, dermatológicas y oftalmológicas, entre otras. La prednisolona se utiliza en la DMD para desacelerar la progresión de la enfermedad y retrasar sus etapas.
Deflazacort es comparable a la prednisolona en cuanto a sus efectos para retrasar la pérdida de la ambulación en pacientes con DMD. También se ha asociado con otros resultados positivos, como la preservación de la función cardiaca, pulmonar y motora. Sin embargo, sus efectos precisos sobre la salud ósea son todavía objeto de debate.
Los estudios sugieren que los glucocorticoides pueden prolongar la ambulación entre 2 y 3 años y ralentizar el deterioro pulmonar. Sin embargo, el uso de glucocorticoides sigue siendo controversial debido a los efectos adversos asociados con frecuencia a su uso prolongado, como aumento de peso, retraso del crecimiento, aspecto cushingoide y disminución de la densidad mineral ósea, entre otros.
Esto pone a menudo a los pacientes y a sus cuidadores en un aprieto: ¿continúan los pacientes con su tratamiento de glucocorticoides, o una eventual depresión en su calidad de vida empeora las cosas en general? ¿Preferirían algunos pacientes abandonar el tratamiento con esteroides, pero con la temida certeza de que la progresión de la enfermedad continuará sin obstáculos? ¿Cómo reflexionan los seres humanos sobre estas cuestiones tan delicadas e intratables en igual medida?
“Estos efectos adversos, en combinación con la naturaleza progresiva y terminal de la DMD, pueden ejercer una presión excesiva en los pacientes y sus familias, y en particular, aumentar el estrés de los padres”, escribieron Kourakis y colegas. “Por esta razón, se ha investigado el tratamiento intermitente a corto plazo con prednisona como alternativa a la terapia crónica”.
Nuevas soluciones
Las nuevas terapias experimentales pretenden ofrecer una protección más duradera contra la progresión de la enfermedad o curarla por completo.
“A pesar de los muchos años en los que los corticosteroides han sido el único fármaco prescrito a los pacientes con DMD, se vislumbran en el horizonte muchas terapias prometedoras para estos pacientes”, escribieron Heydemann y Siemionow.
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Entre las muy apreciadas soluciones que están sobre la mesa está la terapia génica, la introducción del gen de la distrofina faltante en el cuerpo. Teóricamente, esto debería curar la enfermedad ya que el gen de la distrofina faltante dirige la fisiopatología.
El reto con la terapia génica es que el gen faltante parece ser demasiado grande para el método de entrega de elección: virus adeno-asociados. Los científicos están estudiando maneras de encoger el gen de la distrofina conservando la mayoría de las funciones de la proteína de longitud completa. Además, los científicos tienen que lidiar con el sistema inmune que lucha contra cualquier cuerpo extraño introducido en el cuerpo.
Otra terapia potencial es la manipulación del metabolismo muscular para el beneficio de los pacientes con DMD. El objetivo aquí es aumentar la proteína quinasa activada por AMP fosforilado (pAMPK, por sus siglas en inglés). Una estrategia propuesta es usar metformina para hacer creer a la célula que está baja en ATP; esto aumentará la producción mitocondrial y el metabolismo. Este aumento de la actividad metabólica probablemente beneficiará a las células musculares. Una ventaja de esta estrategia es que la metformina ya es bien conocida y probada como un medicamento para la diabetes; por lo tanto, es probable que sea bien tolerada cuando se utilice en un paciente con DMD.
¿Qué debemos pensar sobre el desarrollo continuo de estas nuevas terapias? Heydemann y Siemionow ofrecen perspectiva y esperanza. Ellos escribieron, “El punto más importante es que muchas estrategias diferentes están siendo investigadas. Esto hará que el éxito de al menos 1 de los productos farmacéuticos sea más probable con estas multiples vías, no es de extrañar que muchos ensayos clínicos para combatir la DMD se están produciendo.”
Referencias
Kourakis S, Timpani CA, Campelj DG, et al. Standard of care versus new-wave corticosteroids in the treatment of Duchenne muscular dystrophy: Can we do better?. Orphanet J Rare Dis. Published online March 4, 2021. doi:10.1186/s13023-021-01758-9
Heydemann A, Siemionow M. A brief review of Duchenne muscular dystrophy treatment options, with an emphasis on two novel strategies. Biomedicines. Published online March 9, 2023. doi:10.3390/biomedicines11030830
Esta nota es sólo una traducción del contenido original. Para leer la nota original de divulgación en inglés consulte: https://www.rarediseaseadvisor.com/insights/dmd-insights/duchenne-muscular-atrophy-care-today-tomorrow/
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